Prevendo a Afinidade de Ligação Molecular com Boltz-2

Introdução

A descoberta de medicamentos pode levar de 10 a 15 anos e custar bilhões de dólares, com altas taxas de falha em cada etapa. A inteligência artificial busca reduzir esses prazos e custos ao prever rapidamente estruturas e interações moleculares.

Nos últimos seis anos, mais ou menos, inúmeros modelos surgiram na previsão da estrutura biomolecular. O Boltz-2 representa um avanço significativo nessa área e se destaca por diversos motivos. Desenvolvido por pesquisadores do MIT como um modelo de IA de código aberto, ele demonstra eficácia notável na previsão da afinidade de ligação e vem acompanhado de pesos, código de inferência e treinamento disponibilizados sob uma licença aberta permissiva. Baseando-se nos alicerces do AlphaFold-3 e do Boltz-1, o Boltz-2 vai além da previsão da estrutura de proteínas, abrangendo uma gama muito mais ampla de sistemas moleculares críticos para o desenvolvimento de medicamentos.

Ao contrário das ferramentas anteriores focadas principalmente em proteínas, o Boltz-2 pode prever as estruturas 3D de:

Proteínas e complexos proteicos
Interações proteína-ligante (para entender como os medicamentos se ligam aos seus alvos, também conhecido como afinidade de ligação)
Ácidos nucleicos (DNA/RNA)
Pequenas moléculas e suas interações com macromoléculas biológicas

Principais Conclusões

O Boltz-2 do MIT é totalmente de código aberto, com pesos, inferência e código de treinamento sob uma licença permissiva.
Boltz-2 se destaca em prever o quão fortemente os medicamentos se ligam aos seus alvos, o que é crucial para a eficácia terapêutica.
O modelo vai além dos predecessores AlphaFold-3 e Boltz-1 para prever estruturas de proteínas, interações proteína-ligante, ácidos nucleicos (DNA/RNA) e interações com pequenas moléculas.
Boltz-2 se aproxima da precisão do padrão-ouro em Perturbação de Energia Livre (FEP), sendo muito mais eficiente do ponto de vista computacional.
A metodologia de treinamento envolve o uso de destilação a partir de previsões de alta confiança do AlphaFold-2 e Boltz-1, aprimorada pelo Boltz-steering, que é uma técnica de inferência integrando potenciais baseados em física para maior precisão.

Afinidade de Ligação

Qualquer avanço na previsão da afinidade de ligação é enorme. Afinidade de ligação refere-se à força com que pequenas moléculas se ligam a proteínas. Este é um fator chave para determinar a capacidade de um medicamento de se conectar ao seu alvo e proporcionar um efeito terapêutico. Atualmente, simulações atomísticas, como a perturbação de energia livre (FEP), oferecem a maior precisão na medição da afinidade de ligação. No entanto, suas demandas computacionais e custos as tornam inviáveis para uso em larga escala. Embora alternativas mais rápidas, como o docking, existam, elas não possuem a precisão necessária para previsões confiáveis. Até o momento, nenhum modelo de IA alcançou a precisão dos métodos FEP ou ensaios laboratoriais na previsão da afinidade de ligação.

Dados

Boltz-2, um modelo treinado com dados biomoleculares diversos, melhora o Boltz-1 ao incorporar conjuntos de técnicas experimentais e computacionais. O conjunto de dados de treinamento inclui estruturas do Protein Data Bank e trajetórias de dinâmica molecular, com o objetivo de expor o modelo a flutuações locais e conjuntos globais. Além disso, técnicas de destilação são empregadas para aumentar os dados de treinamento e o sinal de supervisão, utilizando previsões de alta confiança do AlphaFold2 e do Boltz-1.

Arquitetura

A arquitetura do Boltz-2 melhora o Boltz-1 e o Boltz-1x ao aprimorar a controlabilidade e o módulo de afinidade. Ele introduz condicionamento de método, modelo e contato/bolso para previsões mais precisas. O módulo de afinidade prevê a probabilidade de ligação e os valores de afinidade usando um modelo PairFormer, aproveitando as interações proteína-ligante e intra-ligante.

Como o Boltz-2 foi treinado?

O treinamento do Boltz-2 é dividido em três fases: treinamento de estrutura, confiança e afinidade. O treinamento de afinidade incorpora pré-computação, estratégias de amostragem personalizadas e funções de perda robustas para melhorar a generalização e a escalabilidade. O Boltz-2 também é usado para treinar um gerador molecular, o SynFlowNet, para produzir pequenas moléculas com altos escores de ligação. O Alphafold-2 foi destilado para expandir o conjunto de treinamento usando suas previsões de alta confiança em monômeros de cadeia única.

Desempenho

Boltz-2 supera seu antecessor, Boltz-1, na predição da estrutura cristalina, particularmente para cadeias de RNA e complexos DNA-proteína. Ele também apresenta desempenho competitivo em relação a outros modelos como Chai-1, ProteinX e AlphaFold3, especialmente na predição de estruturas anticorpo-antígeno e no desafio Polaris-ASAP. Além disso, Boltz-2 demonstra melhor capacidade de capturar a dinâmica local de proteínas e se aproxima da precisão das simulações de energia livre em benchmarks públicos para predição de afinidade.

O Boltz-2 supera os métodos existentes no desafio de afinidade CASP16 e em ensaios internos da Recursion. Ele demonstra desempenho consistente em triagem virtual, atingindo alta precisão média e fatores de enriquecimento no conjunto de dados MF-PCBA. A escalabilidade e a precisão do Boltz-2 fazem dele uma ferramenta promissora para triagem virtual em larga escala na descoberta de medicamentos.

Boltz-Steering

Controle Boltz (como parte do lançamento Boltz-1x) é um método em tempo de inferência que incorpora potenciais baseados em física (também conhecidos como potenciais interatômicos (IPs) ou campos de força empíricos), que melhora a plausibilidade física sem sacrificar a precisão. Essa abordagem também foi integrada ao Boltz-2 para obter o Boltz-2x.

Implementação

Passo 0: Ligar um Droplet

O Boltz-2 é projetado para rodar em uma GPU por padrão, embora você possa mudar para uma CPU usando a opção --accelerator. No entanto, esteja ciente de que executar a inferência sem uma GPU é significativamente mais lento.

Comece configurando um Droplet com GPU no Linux-Console.net.

Passo 1: Clone o repositório

Copie e cole estes comandos no seu terminal um por um. Esses comandos baixam o Boltz-2 e instalam as dependências necessárias.

git clone https://github.com/jwohlwend/boltz.git
cd boltz; pip install -e .[cuda]

Passo 2: Prepare seu arquivo de entrada

Boltz-2 precisa saber o que você quer que ele preveja. Você informa isso usando um arquivo YAML (um arquivo de texto simples). Crie um arquivo chamado my_protein.yaml. Dentro dele, você listará as sequências das moléculas que está estudando. Se você não souber como formatar isso, veja a pasta examples/ dentro do diretório boltz.

Por padrão, o input_path deve apontar para um arquivo YAML, ou um diretório de arquivos YAML para processamento em lote, descrevendo as biomoléculas que você deseja modelar e as propriedades que deseja prever (por exemplo, afinidade).
Para outras opções de linha de comando, consulte a documentação.

boltz predict input_path --use_msa_server

Após executar o modelo, os resultados gerados são organizados no diretório de saída seguindo a estrutura abaixo:

out_dir/
├── lightning_logs/                                            # Logs generated during training or evaluation
├── predictions/                                               # Contains the model's predictions
    ├── [input_file1]/
        ├── [input_file1]_model_0.cif                          # The predicted structure in CIF format, with the inclusion of per token pLDDT scores
        ├── confidence_[input_file1]_model_0.json              # The confidence scores (confidence_score, ptm, iptm, ligand_iptm, protein_iptm, complex_plddt, complex_iplddt, chains_ptm, pair_chains_iptm)
        ├── affinity_[input_file1].json                        # The affinity scores (affinity_pred_value, affinity_probability_binary, affinity_pred_value1, affinity_probability_binary1, affinity_pred_value2, affinity_probability_binary2)

        ├── pae_[input_file1]_model_0.npz                      # The predicted PAE score for every pair of tokens
        ├── pde_[input_file1]_model_0.npz                      # The predicted PDE score for every pair of tokens
        ├── plddt_[input_file1]_model_0.npz                    # The predicted pLDDT score for every token
        ...
        └── [input_file1]_model_[diffusion_samples-1].cif      # The predicted structure in CIF format
        ...
    └── [input_file2]/
        ...
└── processed/                                                 # Processed data used during execution

Perguntas Frequentes

O que é Boltz-2?

Boltz-2 é um modelo de IA de código aberto desenvolvido por pesquisadores do MIT que se destaca na previsão das estruturas 3D de vários sistemas biomoleculares e, de forma crucial, na previsão da afinidade de ligação— a força com que uma pequena molécula (como um medicamento) se liga a um alvo proteico.

Como o Boltz-2 é diferente de predecessores como AlphaFold-3 ou Boltz-1?

Boltz-2 vai além da previsão da estrutura de proteínas para lidar com uma gama muito mais ampla de sistemas, incluindo interações proteína-ligante, ácidos nucleicos (DNA/RNA) e interações com pequenas moléculas. Ele também incorpora técnicas sofisticadas de treinamento e inferência (como Boltz-steering) para alcançar precisão próxima ao padrão ouro na previsão de afinidade de ligação, mantendo alta eficiência computacional.

O Boltz-2 é realmente de código aberto?

Sim. Boltz-2 é totalmente de código aberto, incluindo os pesos do modelo, o código de inferência e o código de treinamento, todos lançados sob uma licença aberta permissiva.

O que é “Afinidade de Ligação” e por que sua previsão é importante?

Afinidade de ligação refere-se à força da interação molecular entre um candidato a fármaco (pequena molécula) e seu alvo biológico (proteína). Prever isso com precisão é um fator fundamental para determinar a eficácia terapêutica de um medicamento e orientar a otimização de candidatos na descoberta de fármacos.

O que é a precisão do FEP e como o Boltz-2 se compara a ela?

FEP (Perturbação de Energia Livre) é uma classe de métodos de simulação atomística considerada o "padrão ouro" para o cálculo da afinidade de ligação devido à sua alta precisão. FEP é computacionalmente exigente e lento. Boltz-2 se aproxima da precisão dos métodos FEP, mas é muito mais eficiente computacionalmente, tornando-o prático para triagens virtuais em grande escala.

O que é “Boltz-steering”?

Boltz-steering é uma técnica usada durante o tempo de inferência integrada ao Boltz-2 (e Boltz-1x) que incorpora potenciais baseados em física (campos de força empíricos). Essa técnica ajuda a melhorar a plausibilidade física das estruturas e interações previstas sem sacrificar a precisão.

Quais são os requisitos de hardware para rodar o Boltz-2?

O Boltz-2 foi projetado para rodar em uma GPU para desempenho ideal. Embora seja possível executar a inferência em uma CPU usando a opção --accelerator, ela é significativamente mais lenta.

Onde posso encontrar o código-fonte e a documentação?

O repositório está disponível no GitHub. Consulte a documentação no repositório para obter instruções detalhadas sobre opções de linha de comando e uso.

Considerações Finais

Estamos entusiasmados com o campo de descoberta de medicamentos. Boltz-2, uma versão de código aberto lançada por pesquisadores do MIT, permite que qualquer pessoa experimente simulações biomoleculares. Ao alcançar uma precisão próxima ao padrão ouro na Perturbação de Energia Livre (FEP) na previsão da afinidade de ligação - um gargalo crítico no desenvolvimento de medicamentos, vale destacar, enquanto oferece eficiência computacional, o Boltz-2 está avançando na fronteira do que é possível.

Referências e Recursos Adicionais

Glossário de termos | AlphaFold

Boltz-2: Rumo a uma Previsão de Afinidade de Ligação Precisa e Eficiente

Perturbação de Energia Livre | Rowan

Métodos Modernos de Energia Livre Alquímica para Descoberta de Medicamentos Explicados

https://www.rowansci.com/blog/boltz2-faq

Obrigado por aprender com a comunidade Linux-Console.net.